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COVID-19による内皮細胞感染

以下は、THE LANCETに掲載された論文の機械翻訳となります。
原典は以下のリンクよりお読み頂けます。

Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19

Published:April 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

心血管合併症は、呼吸器疾患に加えて、コロナウイルス疾患2019 (COVID‐19) における重要な脅威として急速に出現している。しかし、心血管共存症患者に対する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2 (SARS‐CoV‐2) 感染の不均衡効果の根底にある機序は完全には理解されていない。

SARS-CoV-2は、肺、心臓、腎臓、および腸を含むいくつかの臓器に発現するアンジオテンシン変換酵素2 (ACE 2) 受容体を用いて宿主に感染する。ACE 2受容体は内皮細胞でも発現している。 COVID‐19における血管障害がウイルスによる内皮細胞関与に起因するかどうかは現在のところ不明である。興味深いことに、 SARS‐CoV‐2はin vitroで人工ヒト血管オルガノイドに直接感染できる。ここでは、 COVID‐19 (症例の詳細は付録に記載されている)の一連の患者における異なる臓器の血管床を横切る内皮細胞への関与を示す。

患者1は、 71歳の男性腎移植レシピエントであり、冠動脈疾患と動脈高血圧を示した。患者の状態はCOVID‐19診断後に悪化し、機械的人工換気を必要とした。多臓器不全を生じ、患者は8日目に死亡した。

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電子顕微鏡による移植腎の死後分析は、内皮細胞(図A、B)におけるウイルス封入体構造を明らかにした。組織学的分析において、心臓、小腸(図C)および肺(図D)において、アポトーシス小体と同様に内皮と関連する炎症細胞の蓄積を見出した。肺に単核細胞の蓄積を認め、ほとんどの小肺血管はうっ血していた。
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(A、B)腎組織の電子顕微鏡は、尿細管周囲腔のウイルス封入体と糸球体毛細血管ループの内皮細胞のウイルス粒子を示す。ウイルス粒子の凝集体 (矢印) は、密な円形の表面と透明な中心をもつ。パネルBのアスタリスクは、ウイルス粒子を含む毛細血管と一致する尿細管周囲腔を示す。図Bの挿入図は、内皮細胞とウイルス粒子(矢印;直径約150 nm)を含む糸球体基底膜を示している。(C) ヘマトキシリンとエオシンで染色した患者3の小腸切除標本。矢印は、多くの血管の内腔に沿った内膜内に浸潤した優勢な単核細胞を指す。パネルCの挿入図は、パネルDに記載された組織の連続切片からの小腸標本におけるカスパーゼ3の免疫組織化学的染色を示す。染色パターンは、ヘマトキシリン-エオシン染色切片で観察された内皮細胞および単核細胞のアポトーシスと一致しており、アポトーシスがこれらの細胞のかなりの割合で誘導されることを示している。(D) ヘマトキシリンとエオシンで染色した死後肺試料は、単核と好中球浸潤(上段の矢印)を示す大きな動脈血管を含む、肥厚した肺中隔を示した。下側の挿入図は、同じ肺標本上のカスパーゼ3の免疫組織化学的染色を示す;これらの染色パターンは、ヘマトキシリン‐エオシン染色切片で観察された内皮細胞および単核細胞のアポトーシスと一致した。COVID-19=コロナウイルス病2019。

患者2は糖尿病、動脈高血圧および肥満を有する58歳の女性であった。患者はCOVID‐19による進行性呼吸不全を発症し、続いて多臓器不全を発症し、腎代替療法を必要とした。第16病日、腸間膜虚血により壊死小腸の除去が促進された。ST上昇心筋梗塞による右心不全で循環不全となり、心停止で死亡した。剖検では、肺、心臓、腎臓、肝臓にリンパ球性内皮炎と肝細胞壊死を認めた。心筋梗塞の組織学的証拠を見出したが、リンパ球性心筋炎の兆候はなかった。小腸の組織学は粘膜下血管の内皮炎 (内皮炎) を示した。

患者3は高血圧症の69歳男性で、 COVID‐19の結果として呼吸不全を発症し、機械的人工換気を必要とした。心エコーは左心室駆出分画の低下を示した。循環虚脱に続いて腸間膜虚血を生じ、小腸切除を行ったが、患者は生存した。小腸切除の組織学は、粘膜下血管の著しい内皮炎およびアポトーシス体(図C)を明らかにした。

著者らは内皮細胞の直接ウイルス感染とびまん性内皮炎症の証拠を見出した。ウイルスは、肺胞上皮の肺胞上皮細胞に発現するACE 2受容体を用いて宿主に感染し、肺損傷を引き起こすが、ACE 2受容体は、複数の臓器を横断する内皮細胞にも広く発現している。内皮の直接的なウイルス感染または免疫介在性のいずれかによる免疫細胞の動員は、アポトーシス(図D)に関連する広範な内皮機能障害をもたらす可能性がある。

血管内皮は、血管緊張の調節および血管ホメオスタシスの維持に不可欠な活性パラクリン、内分泌および自己分泌器官である。内皮機能障害は、血管平衡をより血管収縮にシフトさせ、その後の臓器虚血、関連組織浮腫を伴う炎症、および凝固促進状態を伴う微小血管機能障害の主要な決定因子である。

著者らの所見は、内皮細胞内のウイルス要素の存在と炎症細胞の蓄積を示し、内皮細胞および炎症細胞死の証拠を伴う。これら所見は、 SARS‐CoV‐2感染がウイルス関与(ウイルス体の存在で示されるように)および宿主炎症反応の直接結果として、いくつかの臓器で内皮炎の誘導を促進することを示す。さらに、アポトーシスおよびピロトーシスの誘導は、 COVID‐19患者における内皮細胞損傷において重要な役割を果たしている可能性がある。///COVID‐19内皮炎は、 COVID‐19患者における異なる血管床における全身性微小循環機能障害およびそれらの臨床的後遺症を説明することができる。///この仮説は、特に抗炎症性抗サイトカイン薬、 ACE阻害薬、およびスタチンを用いて、ウイルス複製に取り組んでいる間、内皮を安定化させるための治療の理論的根拠を提供する。この戦略は、男性、喫煙、高血圧、糖尿病、肥満および確立された心血管疾患と関係する、既存の内皮機能不全を有する脆弱な患者に特に関連する可能性があり、これら全てはCOVID‐19で有害な結果と関係する。

ZVおよびAJFは第一著者として等しく寄与し、 RAS, FR,およびHMは最終著者として等しく寄与した。AJFは、Alnylam、Amgen、AstraZeneca、Fresenius、Imedos Systems、Novartis、Pfizer、Roche、Vifor、Zollからの手数料を報告しており、これらは本対応とは無関係である。MRMは、この対応とは関係なく、Abbott、Medtronic、Janssen、Mesoblast、Portola、Bayer、NupulseCV、FineHeart、Leviticus、Baim Institute for Clinical Research、Riovant、Triple Geneとのコンサルティング関係を報告している。FRは、臨床試験、諮問委員会、その他の形式のコンサルティングや講演やプレゼンテーションの委員として費やされた時間に対して支払われています。これらの支払いはチューリッヒ大学に直接行われ、これらの試験やその他の活動に関連して個人的な支払いは受けられなかった。他のすべての著者は、競合する利益を宣言しません。






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